יש דרכים אחרות

חלופות לניסויים בקופים בחקר המוח / ריקי גרדן

           
הקדמה

לקופים ולבני אדם ישנם מאפיינים פסיכולוגיים רבים משותפים: החשיבות של אינטרקציה חברתית, קשרים חברתיים חזקים בין הפרטים בקבוצה, רמות אינטילגנציה גבוהות ויכולות טובות לפתרון בעיות [1,2]. בבסיס היכולות הפסיכולוגיות האלה נמצאים יכולת הלמידה והזכרון שלמעשה מעצבים את ההתנהגות שלנו.

בבני אדם, חריגות בתהליכים פסיכולוגיים עשויות להוביל להפרעות כגון דיכאון, חרדה, סכיזופרניה ואוטיזם. הסיבות להם, נכון להיום, מובנות באופן מועט [3,4], דבר המניע מחקרים נמרצים בנושא. הפרעות אלו מורכבות מאוד למחקר ולטיפול בגלל מספר רב של ווריאציות אישיות של מהלך המחלה  בקרב המטופלים ותגובות שונות לטיפול בתרופות וכן בגלל קיום של מחלות נלוות במקביל להפרעה [5,6].

קווי הדמיון קופים ובני אדם הובילו לשימוש נרחב בקופים במחקרים פסיכולוגיים, מאידך, דמיון זה הוביל גם לדאגה אתית עמוקה בנושא. מחקרים מגלים שקופים מסוגלים לצפות ולהשפיע על התנהגות פרטים אחרים [7], לתקשר בהעברת מידע ורגשות בתקשורת קולית ובתקשורת לא מדוברת [8,9], להבין ולהשתמש בסמלים מופשטים [10],  להבין מספרים [11], לתפוס תהליכים של גורם ותוצאה [12],  ולעשות שימוש בהטעיה וניסיון לרמות [13]. כל אלה נחשבים כאבני בניין לתאוריית התודעה, המובילה להכרת המצב הנפשי של הפרט עצמו והמצב הנפשי של הסובבים אותו. אם אכן קופים הם בעלי תודעה, זהו רכיב נוסף בוויכוח לגבי האתיקה שבשימוש בקופים במחקרים.

היכולות הקוגנטיביות המתקדמות הללו, משמעותם שמעבר לסבל כתוצאה מכאב ומצבי דחק במשך ההליך הניסויי, הקופים סובלים גם מהציפיה לסבל העתיד לבוא [14,15] הריתוק למתקן המעבדה [16] ואי היכולת לנהל את חייהם וקשריהם החברתיים [17].


ניסויים בקופים בחקר המוח

קופים משמשים ברחבי העולם בניסויים פסיכולוגיים למחקר הזיכרון, למידה וקשרים חברתיים.
מחקרים אלה בחלקם הם מחקרים ביולוגיים בסיסיים: ניסויים במטרה להרחיב את ההבנה לגבי מוח הקוף [e.g.18] או שהם מעורבים ביצירת "מודל" של מחלות אנושיות כמו סכיזופרניה ודיכאון [e.g,19].  קופים אחרים משמשים לפיתוח ובדיקת תרופות חדשות למחלות פסיכולוגיות מקבילות [e.g.20].

מחקרים אלקטרופיסיולוגיים משתמשים באלקטרודות תוך תאיות או אלקטרודות חיצוניות ונפוצים בשימוש עם קופים במחקרים קוגנטיביים.  אלקטרודות מגרות או תעדות נמצאות בשימוש למחקר התפקוד של האיזורים הפעילים במוח או בנוירונים בודדים [21].  מחקרי מעקב משמשים לחקר הקשרים בין האיזורים השונים במוח [22]. טכניקות פציעה תוך שימוש באלקטרודות, שאיבת נוזלים מהגוף או שימוש ברעלני עצבים משמשים גם הם לאיתור מקום התפקוד באיזורים מסויימים במוח [23].

פציעות יכולות לאתר איזה איזורי מוח הם קריטיים לתפקוד מסויים, אך הן לא יכולות לספק מידע טמפורלי לגבי הפעילות באיזורי מוח שונים, או לגבי אזורים המעורבים בביצוע משימה אך לא חיוניים עבורה. להלן כמה דוגמאות של ניסויים בקופים בשטחים שונים של מחקרים קוגנטיביים:

בניסוי באוקספורד, אנגליה, 3 קופי מקוק זכרים אולצו לבצע מבחנים התנהגותיים עבור תגמול מזו. לפני ואחרי המבחנים הם עברו שלושה ניתוחי מוח [24]. בניתוח הראשון נכרתה האונה החזיתית השמאלית בכדי להסיר את כל הקורטקס החזיתי מלבד הקורטקס הראשי המוטורי.  בניתוח השני  הקורטקס האינפרוטמפורלי הימני (איזור במוח הקשור לראייה) נכרת וזה גרם לניתוק הקורטקס הקדמי מהקורטקס האינפרוטמפורלי.  בניתוח השלישי הם סבלו חיתוך רוחבי דו צדדי של כיפת הראש, איזור של המוח המעביר אותות מההיפוקמפוס. שלא במפתיע, המחקרים גילו שההשפעות המצטברות של ההליכים האלה הגדילו באופן משמעותי תפקוד לקוי של הקופים במשימות התנהגותיות. מכך הם הסיקו שזיכרון אפיזודי (בקופים) דורש שילוב של כמה סוגי מידע לגבי האובייקטים הנראים.

בניסוי באוניברסיטת ייל, ארה"ב, בו נעשה שימוש בתרופה מאושרת, הוזרקה לשריר של 10 קופי מקוק רזוס התרופה קלנבוטרול, אגוניסט בטא 2 המשמש לטיפול באסטמה, בכדי להעריך אם לתרופה ישנה השפעה על הזיכרון של הקופים.  הקופים נבחנו שוב ושוב ביכולת לזכור היכן הונח תגמול המזון שלהם במשך תקופה של למעלה מעשרה חודשים [25].  כמה מהקופים שניתן להם מינון גבוה יותר של התרופה הקיאו, והתוצאות היו מרובות ושונות כל כך בין הקופים, שהחוקרים לא הצליחו להגיע למסקנה כוללת לגבי השפעת התרופה, גם בתוך מדגם קטן של חיות שנכללו בניסוי.

ניסוי של יכולת לימוד מרחבית וזיכרון נערך בסין על שלושה קופי מקוק שאולצו לנווט בתוך מבוך [26].  הקופים סוממו בתרופת הרגעה ונקשרו בקולר ובשלשלאות רגלים. כשחזרו לעירנות, הם הושמו בתוך המבוך 15 פעמים ביום במשך עשרה שבועות בכדי ללמדם את מה שדרש הניסוי. הם נבחנו בכישורי המבוך שלהם עד לארבעה מבוכים, 15 פעמים ביום, בכדי להעריך עד כמה הם מסוגלים לזכור. החוקרים דיווחו שהקופים שגו רבות ביום הראשון במבוך חדש אך ביצעו שגיאות מעטות לאחר מכן, ומכך הסיקו שהם שומרים את המידע באופן יעיל בזיכרון.

מוטל בספק אם ניסויים כגון אלה מקדמים את הרפואה. ישנם הבדלים בין קופי מקוק ובני אדם באיזורי המוח האחראיים על משימות שונות.  לדוגמא, ניסויי מעקב וגירוי תוך שימוש באלקטרודות זיהו שבקופים אונת הקורטקס הפרה-פרונטלית, אזור המרוכז בגיא העיקרי (principal sulcus) חשוב בתפקוד הזכרון המרחבי.  בעוד שמחקרי fMRI   גילו שהמיקום של איזור הזיכרון המרחבי בבני אדם הוא בדרגה גבוהה יותר וממוקם באיזור אחורי מאשר זה של הקופים [27].  לאור השוני הזה, המידע שאפשר להסיק ממחקר בקופים בנושא הזיכרון המרחבי לגבי בני אדם הינו מפוקפק.

מחקרים בארה"ב השתמשו בקופים בכדי לחקור הבעות פנים בהקשר לקשרים חברתיים. הניסוי כלל שלושה קופי מקוק שעברו ניתוח תחת הרדמה בכדי להצמיד להם מתקן פלסטי שחובר לגולגולת. לאחר ששבו להכרה, הם הונחו במתקן פלסטיק בתנוחת ספינקס, כשראשיהם קובעו באמצעות ריתוק במתקן פלסטי ואולצו לבהות בצג מחשב [28].  בוצע מעקב אחרי מיקום המבט, על ידי שימוש בעדשת אינפרא אדום, כשהם מביטים בפני קופים המראים הבעות שונות.  כמו כן, הקופים היו תחת תהליך סריקה שבו הוזרק להם חומר כימי לעצם הירך והם נסרקו ב-fMRI.   החוקרים הסיקו שהתפיסה של הבעות הפנים מאפיינת פעילות באיזורים מסויימים במוח, ושהתוצאות מאשרות ממצאים שהתקבלו בעזרת fMRI  בבני אדם [29-33], מכך שהידע המדעי על התפיסה האנושית לא התקדם בעקבות המחקר בקופים, אלא כי למעשה בוצע מחקר השוואתי מיותר.

ניסוי של עימות  קופי מרמוסט עם טורף נעשה בכדי לאמוד את הפחד של הקופים, כתחליף מקביל לבני אדם בהקשר לדיכאון, פחד ומתח. קופי המרמוסט הושמו במבוך בצורת 8 למשך 20 דקות עם פוחלץ של חתול פרא שהוחבא במבוך [34]. הקופים הורגעו באמצעות התרופה דיאזפם (diazepam) ובאמצעות השליטה ברכב שהניע אותם במבוך, ותגובות הפחד שלהם נמדדו בכדי לבדוק האם מתרחש תהליך הסתגלות ארוך טווח לטורף.  הם גילו שקופי המרמוסט לא התרגלו במשך הזמן למצוקה והמשיכו לגלות תגובות מתמשכות של פחד, כולל זעקות חרדה.

הניסויים שתוארו לעיל – אין בהם  דבר להצדיק ולהסביר באיזו דרך הם מועילים או רלוונטיים לבני אדם, ומותירים לקורא את השאלה שאולי בעצם המידע לגבי מוח הקופים נחשב אצל המדענים למטרת מחקר בפני עצמה.  התומכים במחקרי הקופים עומדים על כך שהם הכרחיים לקידום הרפואה, אך לאור העובדה שניתן לבצע מחקר אתי זהה בבני אדם, הטענה הזאת נשמעת כמגננה אימפולסיבית ותו לא.

למרות שישנם קווי דמיון בין קופים לבני אדם במבנה ותפקוד המוח, ואין ספק שהם שותפים לתיפקודים קוגנטיביים רבים, ברור לחלוטין שישנם גם הבדלים רבים.  לעיתים מדובר בהבדלים ברמה, אך ישנם הבדלים המציגים שוני בסיסי בין בני האדם לקופים, שכתוצאה מהם ניסויים בקופים אינם רלוונטיים לבני-אדם. דוגמאות להבדלים כאלה כוללות שוני בביטוי גנים [35], הבדל בגודל המוח [36], העיבוד הוויזואלי בגיא התוך קודקודי (intraparietal sulcus) [37] וניהול הביצועים (הגמישות להסתגל למצבים או משימות שונות) [38].  כמו כן, ישנו מגוון בתוך אותו המין המקשה על הסקת מסקנה כוללת לגבי הפרעות ודרכי טיפול, במיוחד בשטח המחקר בהפרעות פסיכולוגיות שבו ההבדלים בין הפרטים הוא בעל משקל רב.


חלופות לבעלי חיים במחקר המוח

בעשרות השנים האחרונות, טכנולוגיות הדמיה אנושית וטכנולוגיות הקשורות לכך תפסו מקום כבוד, וקידמו את הבנתנו לגבי המוח האנושי במצב בריאות וחולי יותר מאשר כל שיטה אחרת.  לפני קיומן של שיטות ההדמיה, המדענים ידעו למעשה יותר לגבי היבטים שונים של מוחם של קופים במחקרים פולשניים, מאשר על מוח האדם.  מגוון טכניקות ההדמיה האנושית הוא מרשים:  החל מ מגנטואנצפלוגרפיה(MEG)  ואלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) , דרך טומוגרפיה ע"י פליטת פוזיטרונים (PET) והדמיית תהודה מגנטית תפקודית (fMRI), ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית(MRI)  ו-MRI  דיפוזיית מותח(DTMRI) .  הטכניקות הללו, כמו אחרות הכוללות תיעוד ישיר (ראה מטה), יכולות לשמש כל אחת בפני עצמה או בשילוב כמה מהן בכדי להפיק תמונה מדויקת ברמה גבוהה, רלוונטית ואמינה לגבי מוח האדם במצב של בריאות וחולי [41].  במחקרים קוגנטיביים, היתרון הנוסף שנבדקים אנושיים יכולים לתאר את הליכי החשיבה שלהם ולהגיב להוראות מילוליות הינו חשוב ביותר בכדי לקדם את ההבנה המדעית. בהמשך הפרק נדון בכמה שטחי מחקר קוגנטיבי וכיצד ניתן להחליף קופים בניסויים אלה.

מחקרי הדמיה אנושיים מתאימים להחליף ניסויים רבים בקופים, כשהם מבוצעים במתנדבים באופן אתי.  מחקרים לגבי תפיסת הבעות פנים נעשו תוך שימוש ב-fMRI עם מתנדבים, פשוט על ידי שהתבקשו להביט בתמונות של פנים של אנשים [42].   אין צורך בשום הליך פולשני והמידע רלוונטי ביותר ללמידת המוח האנושי.  הזיכרון המרחבי האנושי נחקר על ידי שימוש במתנדבים בתוך מבוך וירטואלי בשילוב סריקת fMRI [43], דבר שמספק רמת מידע איכותי גבוה לאין שיעור על תפקוד הזיכרון בבני אדם מאשר מחקרים בקופים, בתהליך שהינו גם רלוונטי וגם אתי.  מחקרי הדמיה אנושית יכולים לפיכך להחליף ניסויים בקופים בנושאים של תפיסה וזיכרון, ובאופן ספציפי – את הניסויים במבוכים ובהבעות פנים שהוזכרו לעיל. 

PET היא טכניקה שימושית ביותר ורלוונטית לאין שיעור למחקר נוירופרמקולוגי בחולי דיכאון ממבדקי פחד בקופים.  מחקרי PET גילו שבחולים בדיכאון עמוק חלה ירידה ברמתם של טרנספורטרים לסרוטונין בתלמוס במוח. טרנספורטרים אלה הם חלבונים הנמצאים בקרומית התא המסיעים את הנוירוטרנסמיטר סירוטונין מחלל הסינפסה חזרה לנוירונים הפרה-סינפטיים.  מחקרים בבני אדם גילו שרמה נמוכה של טרנספורטרים של סרוטונין מתקיימת במיתאם עם חרדה ומתח גבוהים אצל מטופלים [44].

טכניקה מרתקת ששמשה למחקר עם חולי אפילפסיה איפשרה לתעד את הפעילות של נוירונים בודדים במתנדבים שהיו בהכרה.  מטופלים הסובלים מאפילפסיה חמורה יכולים לבחור לעבור ניתוח להסרת האזור הפגוע במוח.  במהלך הניתוח המטופל נמצא בהכרה במטרה להדריך את המנתח. חלק מהמטופלים מתנדבים להשתתף במחקרים הכוללים ניטור ישיר של פוטנציאל השדה במוח. בדרך זאת, חוקרים חקרו את העיבוד הויזואלי של הזיכרון האפיזודי, תוך שימוש בניטור ישיר מההיפוקמפוס.  הם גילו שנוירונים בתוך ההיפוקמפוס קשורים ישירות לביצועי הזיכרון החזותי [45]. 

למחקרים קוגנטיביים יש באופן מוצדק עניין רב בתאוריית התודעה מפני שזאת, ניתן לטעון, המדד העיקרי להכרת הזולת וה'אני'. במשך ההסטוריה נהוג היה לחשוב שבני האדם הם המין היחיד שלו ישנה תאורית תודעה,  וכיום ישנו ויכוח סוער והסכמה מועטה לגבי השאלה אם לחיות אחרות, כולל קופים, ישנה תובנה כזאת [45,47].

מחקרים בנושא תאוריית התודעה כרוכים בגרימת פגיעות מוח בקופים בכדי ללמוד על ההשפעות בקוגניציה של שלושה איזורי מוח פעילים בהקשר לתאוריית התודעה.  האיזורים הם: הקורטקס הפאראצינגולטי (paracingulate cortex) הפנימי, הגיא הטמפורלי העליון (superior temporal sulci) והקטבים הטמפורליים משני צידי המוח [48].  מכל מקום, מחקרי הדמיה במתנדבים אנושיים הם רלוונטיים ביותר ויכולים לגלות מידע עשיר בהרבה מאשר מחקר פולשני בקופים. במחקר כזה באמצעות סורקי PET, מתנדבים מתבקשים להבין סיפור הדורש התייחסות למצב רוח והתוצאות משוות לפעילות המוח בהבנת סיפור רגיל [49]. בדרך זאת החוקרים הצליחו לאתר את איזורי המוח המעורבים בהבנה ותפיסה הכוללים את הפיתול המצחי-אמצעי (medial frontal gyrus) בצד שמאל ואת הקורטקס הצינגולטי האחורי (posterior cingulated cortex).

למחקרים שבהם פגיעות מוח נחשבו לחיוניות בכדי לזהות תפקוד של חלק מהמוח, פגיעות מוח זמניות יכולות להתבצע בבטחה במתנדבים אנושיים תוך שימוש בגירוי מגנטי חוץ-גולגולתי (TMS).[50]  הטכניקה הזאת יוצרת פגיעה רגעית, הפיכה לחלוטין, ויכולה להחליף חלק מהמחקרים הכרוכים בפגיעת מוח בקופים כשמדובר באיזור במוח  הנמצא קרוב לפני השטח. לטכניקת ה-TMS היוצרת פגיעה קצרת טווח והפיכה ישנו ערך מוסף בכך שהמוח אינו משתנה בכדי לפצות על הפגיעה, כמו שעשוי לקרות במחקרים בבעלי-חיים, ואותו אדם יכול להשתתף במחקר פעמיים – לפני ואחרי 'הפגיעה' המוחית.

מחקרים בסיסיים לחקר רשת הקשרים התוך מוחיים היו כרוכים בשימוש במחקרי מעקב פולשניים וקטלניים. טכנולוגיות חדשניות המשלבות DTMRI עם fMRI מאפשרות כעת לחקור את רשת הקשרים במוח אנושי. מידע תפקודי מ-fMRI משמש למיקום והבנה מפורטת של הקשרים שהתגלו באמצעות DTMRI [52].  טכניקות מתמטיות מתוחכמות משמשות לניתוח המידע המופק מההדמיה ולהגיע למסקנות לגבי הקשרים הפנימיים בין איזורי המוח השונים.   הרזולוציה המרחבית מצגי ה-fMRI מוגבלת אך היא  הולכת ומשתפרת:  רק לפני שנתיים הרזולוציה היתה 2 מ"מ3 וכבר התקדמה ל-1.5 מ"מ3. DTMRI משמש למחקרים עם מתנדבים אנושיים לחקר הקשרים במוח המעורבים במחלת הסכיזופרניה.



חקר המוח בקופים לעומת העזרות במתנדבים אנושיים – שאלה של רלוונטיות

מחקרים המשתמשים בניטור ישיר ממוחם של קופים בתהליכים פולשניים עדיין מקובלים היום, ולעיתים קרובות מצדיקים אותם בכך שהם מספקים מידע ברמה של תא בודד, דבר שהדמייה בבני אדם אינה מסוגלת לספק. מכל מקום, חיוני שהמחקר ישאל את השאלה הנכונה. השאלה הנכונה אינה "האם אנו מסוגלים לנטר תא בודד?" אלא "מה המידע המועיל ביותר שאנו יכולים להפיק?"

רשת הקשרים המוחית המעורבת ברוב המשימות הקוגנטיביות היא ברמה של אלפי נוירונים, מכך שלא נחוץ לנטר נוירון בודד בכדי להבין את תפקוד האיזור במוח [39]. אחד מהיתרונות הבולטים של ההדמייה והטכניקות הקשורות אליה היא שהם מאפשרים ראיה גלובאלית ומשולבת של מוח האדם.  הדמייה מתאפשרת גם ברזולוציה של מילימטרים ספורים, עם ההזדמנות המאפשרת לחקור את נושא העניין המרכזי – האדם – ומשתכללת ללא הרף, לפיכך מחקרים פולשניים בקופים יכולים ואמורים להפוך לטכניקה מיושנת.

יתרון מדעי נוסף של הדמייה אנושית על מחקרים פולשניים בקופים היא מהירות הביצוע: סריקה מתבצעת במשך כשעה, בעת שלוקח שבועות להגיע לחתכים מיקרוסקופיים שהופקו מניסויי חיות פולשניים.  הדמייה מספקת מידע לגבי המוח בכללותו, אמנם מדובר במידע 'גס' יותר אך הוא שימושי מפני שהוא מספק תמונה שלמה יותר ממידע צר המתמקד במחקר התא הבודד.  בני אדם מסוגלים גם לספק מידע מילולי לגבי יכולת ההבנה, דבר שגורם למידע להיות עשיר יותר מאשר מידע פיזיולוגי בסיסי המגיע ממחקרי חיות שפרשנותו כרוכה בהיקשים והנחת הנחות הגורמת לאי ודאות.

יתרה מכך, רוב השאלות בנושא הקוגנטיבי דורשות מידע אנושי יחודי ופשוט לא קיימת חיה מקבילה למחקרים כאלה, מפני שמודלים חייתיים לא מייצגים את הגוף האנושי באופן אפקטיבי.   לדוגמא, במחקרי זיכרון, הדרך שבה בני אדם משתמשים בשפה מגלה שהמידע מעובד בדרך שונה ביותר מהדרך המעובדת על ידי קופים.  הוכח שלשימפנזים ישנה במידה מסויימת אותה יכולת תיפקוד של הזכרון כמו לבני אדם, כך שהם מסוגלים לזכור כחמישה עד שבעה פריטים או יחידות. אך לעומת זאת, אצל בני אדם יחידות אלה יכולות להיות מורכבות מאותיות, מילים, משפטים או סיפורים שלמים ומכך השוני המשמעותי מיכולת השימפנזים לזכור חמישה עד שבעה פריטים [40].  הדמייה מספקת דרך למחקרי היכולת הקוגנטיבית האנושית באופן בטוח ולא פולשני. בסופו של דבר, בעלי-חיים אחרים אינם סובלים באופן כללי מההפרעות הפסיכולוגיות האנושיות כך שהם אינם מודלים מקבילים ראויים. טכניקת ההדמייה מאפשר מחקר ישיר ואתי באותה קבוצת מטופלים פגיעה ללא צורך בשימוש במודלים של בעלי-חיים. 


הדרך קדימה

כיום קיים שפע של אפשרויות להחליף את הקופים במחקרים באמצעים אתיים ורלוונטיים המבוססים על שיטות בדיקה בבני אדם.  בכדי להניע את המגמה הזאת, קיים צורך לשנות את צורת ההשקפה ואת גישת המדענים לניסויים פסיכולוגיים, משימוש ב'מודלים' של קופים לתקן-זהב של מידע אנושי שהוא רלוונטי לקידום ההבנה של המוח האנושי באופן המהיר והאמין ביותר.

בכדי לתמוך בשינוי הבסיסי הזה בגישה, מממני המחקרים צריכים להביע נכונות להשקיע בטכנולוגיות הדמיה שהן יקרות לעיתים וקיים צורך לשדרג אותן ללא הרף בכדי שישארו ב'לב המערכת'.  זה יסייע להתמקדות בשיפור הרזולוציה המרחבית והזמנית של תהליך ההדמייה - דבר שיאפשר למחקרים מדויקים יותר של המוח האנושי.

כמו כן, הכרחי להנהיג ביצוע של סקירה ובדיקה שיטתית של יעילות קיום המחקרים הקוגנטיביים בקופים, במיוחד את מידת התאמת ה 'מודלים' (של הקופים) למחלות אנושיות.   עדות אובייקטיבית מעין זאת, שבוודאי תגלה מגרעות רבות, היא הכרחית להגיע לקידום הרפואי בהקדם האפשרי עבור החולים ובני משפחותיהם, שיהיה מבוסס על שיטות המחקר הראויות ביותר.


לקוח מהמאמר המקורי Replacing Primates in Medical Research

מקורות:

1. Reader SM, Laland KN (2002) Social intelligence, innovation and enhanced brain size
in primates. Proc Natl Acad Sci USA 99, 4436-4441.
2. Cunningham E, Janson C (2007) A socioecological perspective on primate cognition,
past and present. Anim Cogn 10, 273-281.
3. Lepage M, Sergerie K, Pelletier M, Harvey PO (2007) Episodic memory bias and the
symptoms of schizophrenia. Can J Psych 52, 702-709.
4. Yurgelun-Todd DA, Sava S, Dahlgren MK (2007) Mood disorders. Neuroim Clin N Am
17, 511-521.
5. Basu A, Aitchison KJ (2005) Pharmacogenetics: antidepressant drug response. Psych
4, 30-34.
6. Jackson A, Cavanagh J, Scott J (2003) A systematic review of manic and depressive
prodromes. J Affec Dis 74, 209-217.
7. Cheney DL, Seyfarth RM (1990) How monkeys see the world. University of
Chicago Press.
8. Ramakrishnan U, Coss RG (2000) Recognition of heterospecific alarm vocalizations
by bonnet macaques (Macaca radiata). J Comp Psychol 114, 3-12.
9. Coss RG, Marks S, Ramakrishnan U (2002) Early environment shapes the
development of gaze aversion by wild bonnet macaques (Macaca radiata). Primates
43, 217-222.
10. Diester I, Nieder A (2007) Semantic associations between signs and numerical
categories in the prefrontal cortex. PLoS Biol 5, e294.
11. Beran MJ (2008) Capuchin monkeys (Cebus apella) succeed in a test of quantity
conservation. Anim Cogn 11, 109-116.
12. Garber PA (2004) New perspectives in primate cognitive ecology. Am J Primatol 62,
133-137.
13. Ducoing AM, Thierry B (2003) Withholding information in semifree-ranging Tonkean
macaques (Macaca tonkeana). J Comp Psychol 117, 67-75.
14. Koyama T, Tanaka YZ, Mikami A (1998) Nociceptive neurons in the macaque anterior
cingulate activate during anticipation of pain. Neurorep 9, 2663-2667.
15. Koyama T, Kato T, Tanaka YZ, Mikami A (2001) Anterior cingulate activity during painavoidance
and reward tasks in monkeys. Neurosci Res 39, 421-430.
16. Suomi SJ, Scanlan JM, Rasmussen KL et al (1989) Pituitary-adrenal response to
capture in Cayo Santiage-derived group M rhesus monkeys. P R Health Sci J 8, 171-176.
17. Buchanan-Smith HM (1997) Environmental control: an important feature of good
captive callitrichid environments. In: Pryce C, Scott L, Schnell C (eds) Marmosets and
tamarins in biological and biomedical research. Salisbury: DSSD Imagery, 47-53
18. Wilson CRE, Baxter MG, Easton A, Gaffan D (2008) Addition of fornix transection to
frontal-temporal disconnection increases the impairment in object-in-place memory in
macaque monkeys. Eur J Neurosci 27, 1814-1822.
19. Barros M, Giorgetti M, América Vieira Souto A et al (2007) Persistent anxiety-like
behavior in marmosets following a recent predatory stress condition: Reversal by
diazepam. Pharmacol Biochem Beh 86, 705-711.
20. Ramos BP, Colgan LA, Nou E, Arnsten AF (2008) Beta2 adrenergic agonist,
clenbuterol, enhances working memory performance in aging animals. Neurobiol Ag
29, 1060-1069.
21. Schmidlin E, Brochier T, Maier MA et al (2008) Pronounced reduction of digit motor
responses evoked from macaque ventral premotor cortex after reversible inactivation
of the primary motor cortex hand area. J Neurosci 22, 5772-5783.
22. Evrard HC, Craig AD (2008) Retrograde analysis of the cerebellar projections to the
posteroventral part of the ventral lateral thalamic nucleus in the macaque monkey. J
Comp Neurol 508, 286-314.
23. Perez XA, Parameswaran N, Huang LZ, et al (2008) Pre-synaptic dopaminergic
compensation after moderate nigrostriatal damage in non-human primates. J
Neurochem 105, 1861-1872.
24. Wilson CRE, Baxter MG, Easton A, Gaffan D (2008) Addition of fornix
transection to frontal-temporal disconnection increases the impairment in objectin-
place memory in macaque monkeys. Eur J NEurosci 27, 1814-1822.
25. Ramos BP, Colgan LA, Nou E, Arnsten AF (2008) Beta2 adrenergic agonist,
clenbuterol, enhances working memory performance in aging animals. Neurobiol
Aging 29, 1060-1069.
26. Zhang B, Tan H, Sun NL et al (2008) Maze model to study spatial learning and
memory in freely moving monkeys. Neurosci Meth 170, 111-116.
27. Courtney SM, Petit L, Maisog JM et al (1998) An area specialized for spatial
working memory in human frontal cortex. Science 279, 1347-1351.
28. Hadj-Bouziane F, Bell AH, Knusten TA et al (2008) Perception of emotional
expressions is independent of face selectivity in monkey inferior temporal cortex.
Proc Natl Acad Sci USA 105, 5591-5596.
29. Breiter HC, Etcoff NL, Whalen PJ et al (1996) Response and habituation of
the human amygdala during visual processing of facial expression. Neuron 17,
875-887.
30. Dolan RJ, Fletchera P, Morris J et al (1996) Neural activation during covert
processing of positive emotional facial expressions. NeuroImage 4, 194-200.
31. Pessoa L, McKenna M, Gutierrez E, Ungerleider LG (2002) Neural processing of
emotional faces requires attention. Proc Natl Acad Sci USA 99, 11458-11463.
32. Surguladze SA, Brammerb MJ, Young AW et al (2003) A preferential increase
in the extrastriate response to signals of danger. NeuroImage 19, 1317-1328.
33. Ishai A, Schmidt CF, Boesiger P (2005) Face perception is mediated by a
distributed cortical network. Brain Res Bull 67, 87-93.
34. Barros M, Giorgetti M, América Vieira Souto A et al (2007) Persistent anxietylike
behavior in marmosets following a recent predatory stress condition:
Reversal by diazepam. Pharmacol Biochem Behav 86, 705-711.
35. Caceres M, Lachuer J, Zapala MA et al (2003) Elevated gene expression levels
distinguish human from non-human primate brains. Proc Natl Acad Sci USA
100, 13030-13035.
36. Rilling JK, Insel TR (1998) Evolution of the cerebellum in primates: differences
in relative volume among monkeys, apes and humans. Brain Behav Evol 52, 308-
314.
37. Orban GA, Van Essen D, Vanduffel W (2004) Comparative mapping of higher
visual areas in monkeys and humans. Trends Cogn Sci 8, 315-324.
38. Stoet G, Snyder LH (2003) Executive control and task-switching in monkeys
Neuropsych 41, 357-364.
39. Churchland P S, Sejnowski T (1992) The computational brain. Cambridge, MA,
MIT Press.
40. Premack D (2007) Human and animal cognition: Continuity and discontinuity.
Proc Natl Acad Sci USA 104, 13861-13867.
41. Zimmerman RA, Gibby WA, Carmody RF (eds) (2000) Neuroimaging: clinical
and physical principles. New York: Springer.
42. Schilbach L, Eickhoff SB, Mojzisch A, Vogeley K (2008) What’s in a smile?
Neural correlates of facial embodiment during social interaction. Soc Neurosci 3,
37-50.
43. Ekstrom AD, Bookheimer SY (2007) Spatial and temporal episodic memory
retrieval recruit dissociable functional networks in the human brain. Learn Mem
14, 645-654.
44. Reimold M, Batra A, Knobel A et al (2008) Anxiety is associated with reduced
central serotonin transporter availability in unmedicated patients with unipolar
major depression: a [11C]DASB PET study. Mol Psych 13, 606-613.
45. Vannucci M, Pezer N, Helmstaedter C et al (2008) Hippocampal response to
visual objects is related to visual memory functioning. Neuroreport 19, 965-968.
46. Call J (2007) Past and present challenges in theory of mind research in nonhuman
primates. Prog Brain Res 164, 341-353.
47. Penn DC, Povinelli DJ (2007) On the lack of evidence that non-human animals
possess anything remotely resembling a ‘theory of mind’. Philos Trans R Soc Lond B
Biol Sci 362, 731-744.
48. Gallagher HL, Frith CD (2003) Functional imaging of ‘theory of mind’. Trends Cogn
Sci 7, 77-83.
49. Fletcher PC, Happé F, Frith U et al (1995) Other minds in the brain: a functional
imaging study of “theory of mind” in story comprehension. Cogn 57, 109-128.
50. Walsh V, Cowey A (2000) Transcranial magnetic stimulation and cognitive
neuroscience. Nat Rev Neurosci 1, 73-79.
51. Stewart L, Ellison A, Walsh V et al (2001) The role of transcranial magnetic
stimulation (TMS) in studies of vision, attention and cognition. Acta Psychol (Amst)
107, 275-291.
52. Johansen-Berg H, Behrens TE (2006) Just pretty pictures? What diffusion
tractography can add in clinical neuroscience. Curr Opin Neurol 19, 379-385.
53. Kalus P, Slotboomb J, Gallinata J et al (2005) New evidence for involvement of
the entorhinal region in schizophrenia: a combined MRI volumetric and DTI study.
NeuroImage 24, 1122-1129.

אלטרנטיבות
חלופות לניסויים בקופים בחקר המוח
חלופות לניסויים בהוראה